En ensayos clínicos de terapias combinadas no aprobadas (off-label), bendamustina se asoció con un aumento de la mortalidad y un perfil de seguridad desfavorable cuando se usó en combinación con rituximab u obinutuzumab.

Las muertes se debieron principalmente a infecciones bacterianas (sepsis, neumonía) e infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, el virus de la varicela zoster y la infección por citomegalovirus. También se informaron algunas toxicidades fatales, cardíacas, neurológicas y respiratorias.

Esta importante información de seguridad relacionada a bendamustina fue publicada por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA), la cual brinda las siguientes recomendaciones a los profesionales de la salud:

• Aconsejar a los pacientes que informen con prontitud de nuevos signos de infección, incluyendo fiebre o síntomas respiratorios, y considerar suspender la bendamustina si hay signos de infecciones oportunistas.
• Monitorear a los pacientes para infecciones oportunistas, así como de eventos adversos cardíacos, neurológicos y respiratorios. 
• La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) también ha sido reportada; monitorear los portadores conocidos del VHB para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB.
• Se observó un aumento de la mortalidad (principalmente debido a infecciones oportunistas) en estudios clínicos recientes cuando se utilizó bendamustina en tratamiento combinado en indicaciones no aprobadas.
• Reportar las sospechas de reacciones adversas asociadas con bendamustina.